I ricercatori hanno catalogato più di 100 mutazioni in DDX3X, un gene candidato per l’autismo. Lo studio è il primo ad analizzare da vicino la relazione tra queste mutazioni e i loro effetti sulle persone autistiche.
I ricercatori hanno combinato osservazioni cliniche e scansioni cerebrali di bambini con analisi genetiche nei topi per sondare le basi molecolari dei tratti dei bambini.
I ricercatori hanno collegato per la prima volta DDX3X all’autismo nel 2014 e alla disabilità intellettiva l’anno successivo. Il gene si trova sul cromosoma X, quindi le mutazioni colpiscono principalmente le ragazze; si pensa che la maggior parte dei ragazzi con mutazioni nel gene muoia in utero.
Fino al 3% delle ragazze con disabilità intellettiva inspiegabile ha una mutazione in DDX3X. Circa la metà di loro è anche probabile che abbia l’autismo, afferma il co-investigatore Elliott Sherr, professore di neurologia all’Università della California, San Francisco.
“I bambini che hanno la forma più lieve presenterebbero ancora un quadro clinico significativo”, afferma Sherr. DDX3X “è probabilmente estremamente importante per regolare l’on-and-off di geni importanti che sono fondamentali per lo sviluppo precoce”.
Diverse mutazioni nel gene portano a varie combinazioni e gravità di questi tratti, lo studio ha trovato.
“Questo è fondamentale da considerare quando pensiamo agli approcci terapeutici nella sindrome DDX3X”, afferma Silvia De Rubeis, assistente professore di psichiatria al Seaver Autism Center for Research and Treatment di New York City, che non è stata coinvolta nel nuovo lavoro.
Sherr e i suoi colleghi hanno analizzato i genomi di 107 bambini con mutazioni in DDX3X. Quasi tutte le mutazioni sorsero de novo, o spontaneamente, piuttosto che essere ereditate.
Circa un terzo sono mutazioni senza senso, il che significa che il gene non riesce a creare la proteina corrispondente. E circa la metà sono mutazioni di missense, che portano il gene a creare una proteina difettosa. I risultati sono stati pubblicati il 4 marzo su Neuron.
Risultati genetici:
La maggior parte dei 57 bambini con mutazioni missense ha tratti gravi, tra cui disabilità intellettiva, basso tono muscolare e incapacità di camminare. Le scansioni cerebrali mostrano che hanno anche molte pieghe insolitamente piccole nel cervello, una condizione nota come polimicrogyria.
Tre dei bambini portano la stessa mutazione nello stesso punto nei loro genomi e hanno tratti simili, implicando questa mutazione nel loro risultato specifico, dice Sherr.
“Si può sempre dire, ‘Beh, forse è solo una coincidenza’, ma il fatto che sia la stessa mutazione molte volte e che tutti abbiano lo stesso fenotipo è abbastanza convincente”, dice Sherr.
I ricercatori hanno quindi utilizzato la tecnica di editing genico CRISPR per abbassare i livelli di DDX3X nei topi in diversi stadi di sviluppo.
I topi con bassi livelli di DDX3X hanno molti meno neuroni dei controlli, suggerendo che il gene è cruciale per generare neuroni all’inizio dello sviluppo cerebrale, afferma l’investigatore co-lead Debra Silver, professore associato di genetica molecolare e microbiologia alla Duke University di Durham, nella Carolina del Nord.
“La battuta finale di tutti questi sforzi è stata che il cervello è squisitamente sensibile ai livelli di DDX3X”, afferma Silver. “Anche una riduzione del 25% dei livelli di DDX3X ha un profondo impatto sulla produzione di neuroni.”
Funzione neuronale:
Bassi livelli di DDX3X impediscono all’RNA di rilassarsi correttamente, i ricercatori hanno scoperto: Nei neuroni del topo e nelle cellule staminali neurali, le mutazioni di missense causano l’accumulo di proteine.
Meno di 500 persone in tutto il mondo sono note per avere la sindrome DDX3X, secondo la DDX3X Foundation, un’organizzazione no profit dedicata alla condizione. Molti altri potrebbero non essere ancora identificati, in particolare perché il legame del gene con la disabilità intellettuale è stato scoperto solo circa cinque anni fa, afferma Silver.
Man mano che i ricercatori identificano più bambini con le mutazioni, possono essere in grado di individuare gli effetti di mutazioni specifiche.
Comprendere queste relazioni sarà importante per garantire che le persone abbiano i trattamenti giusti per le particolari mutazioni che portano, afferma Tychele Turner, assistente professore di genetica alla Washington University di St. Louis.
“In realtà arrivare all’aspetto funzionale di questi geni, e non solo ai geni ma alle mutazioni al loro interno, è davvero fondamentale”, afferma Turner. “E penso che questo studio mostri esattamente perché, in termini di DDX3X.”
Poiché le mutazioni nel gene influenzano in gran parte le ragazze, dice Turner, una comprensione più profonda della sua funzione potrebbe anche aiutare ad illuminare le differenze di sesso nelle condizioni di sviluppo cerebrale.
